เซลล์ประมาณ 40 ล้านล้านเซลล์ในร่างกายของคุณมีสำเนาของจีโนมที่เกือบเหมือนกัน นั่นคือ DNA ที่สืบทอดมาจากพ่อแม่ของคุณ ซึ่งมีคำแนะนำสำหรับทุกอย่างตั้งแต่การเปลี่ยนอาหารเป็นพลังงานไปจนถึงการต่อสู้กับการติดเชื้อ เซลล์ที่แข็งแรงจะกลายเป็นมะเร็งผ่านการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายในจีโนม ตัวอย่างเช่น ถ้าจีโนมของเซลล์เสียหายจากแสงอัลตราไวโอเลต อาจส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ที่บอกให้เซลล์เติบโตอย่างควบคุมไม่ได้และก่อตัวเป็นเนื้องอก
การระบุการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ทำให้เซลล์ที่แข็งแรงกลายเป็นเนื้อร้ายสามารถช่วยให้แพทย์เลือกวิธีการรักษาที่กำหนดเป้าหมายไปที่เนื้องอกโดยเฉพาะ ตัวอย่างเช่นมะเร็งเต้านมประมาณ 25% เป็น HER2-positiveซึ่งหมายความว่าเซลล์ในเนื้องอกชนิดนี้มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้พวกเขาผลิตโปรตีนที่เรียกว่า HER2 ซึ่งช่วยให้เติบโตได้มากขึ้น การรักษาที่มุ่งเป้าไป ที่ HER2 โดยเฉพาะมีอัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้นอย่างมากสำหรับมะเร็งเต้านมประเภทนี้
นักวิทยาศาสตร์สามารถอ่าน DNA ของเซลล์เพื่อระบุการกลายพันธุ์ได้อย่างง่ายดาย ความท้าทายคือจีโนมมนุษย์มีขนาดใหญ่ และการกลายพันธุ์เป็นส่วนหนึ่งของวิวัฒนาการ จีโนมมนุษย์นั้นยาวพอที่จะเติมเต็มหนังสือ 1.2 ล้านหน้าและคนสองคนสามารถมีความแตกต่างทางพันธุกรรมได้ประมาณ 3ล้าน การค้นหาการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดมะเร็งในเนื้องอกก็เหมือนกับการค้นหาเข็มในกองเข็ม
ฉันเป็นนักวิทยาศาสตร์คอมพิวเตอร์ที่สำรวจชุดข้อมูลทางพันธุกรรมขนาดใหญ่และซับซ้อนเพื่อตอบคำถามพื้นฐานเกี่ยวกับชีววิทยาและโรค ทีมวิจัยของฉันและฉันเพิ่งเผยแพร่ผลการศึกษาโดยใช้ DNA จากคนที่มีสุขภาพดีหลายพันคน เพื่อช่วยระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคโดยใช้หลักการคัดเลือกโดยธรรมชาติ
การใช้ข้อมูลขนาดใหญ่เพื่อค้นหาการกลายพันธุ์ของมะเร็ง
ในการพิจารณาว่าผู้ป่วยมีการกลายพันธุ์ของมะเร็งชนิดใด มาตรฐานทองคำคือการเปรียบเทียบตัวอย่างจากผู้ป่วย 2 ตัวอย่าง ได้แก่ ตัวอย่างจากเนื้องอกและอีกตัวอย่างจากเนื้อเยื่อที่แข็งแรง (โดยทั่วไปคือเลือด) เนื่องจากตัวอย่างทั้งสองมาจากบุคคลเดียวกัน DNA ส่วนใหญ่จึงเหมือนกัน การเพ่งความสนใจเฉพาะบริเวณพันธุกรรมที่ต่างกันออกไปจะทำให้ตำแหน่งของการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งแคบลงอย่างมาก
ปัญหาคือผู้ป่วยไม่ได้เก็บเนื้อเยื่อที่แข็งแรงเสมอไป ด้วยเหตุผลหลายประการตั้งแต่ค่าใช้จ่ายทางคลินิกไปจนถึงขั้นตอนการวิจัยที่แคบลง
วิธีหนึ่งในการแก้ปัญหานี้คือการดูฐานข้อมูล DNA สาธารณะขนาดใหญ่ เนื่องจากการกลายพันธุ์ที่ขับด้วยมะเร็งเป็นอันตรายต่อการอยู่รอด การคัดเลือกโดยธรรมชาติจึงมีแนวโน้มที่จะกำจัดสิ่งเหล่านั้นเมื่อเวลาผ่านไปในรุ่นต่อๆ ไป จากการกลายพันธุ์ทั้งหมดในเนื้องอก การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นไม่บ่อยในกลุ่มประชากรหนึ่งๆ มีแนวโน้มที่จะเป็นอันตรายมากกว่าการเปลี่ยนแปลงที่มีร่วมกันในหลายๆ คน โดยการนับความถี่ของการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในฐานข้อมูลเหล่านี้ นักวิจัยสามารถแยกแยะระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อยและมีแนวโน้มว่าจะไม่เป็นพิษเป็นภัยกับการเปลี่ยนแปลงที่หายากและอาจเป็นมะเร็งได้
แผนผังของการกลายพันธุ์ของมะเร็งในเซลล์ที่นำไปสู่การงอกขยายและการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเพิ่มเติมซึ่งกระตุ้นการแบ่งเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้
การกลายพันธุ์ที่ขับด้วยมะเร็งหนึ่งครั้งสามารถนำไปสู่การกลายพันธุ์อื่นๆ ที่นำไปสู่การแบ่งเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ สถาบันมะเร็งแห่งชาติ/วิกิมีเดียคอมมอนส์
ด้วยพลังของแนวทางนี้ มีโครงการจำนวนมากขึ้นในการรวบรวมและแบ่งปันลำดับดีเอ็นเอจากบุคคลหลายร้อยถึงหลายพันคน โครงการเหล่านี้รวมถึงโครงการ1,000 Genomes , โครงการความหลากหลายทางพันธุกรรมของ Simons , GnomADและพวกเราทุกคน ในอนาคตน่าจะมีอีกมาก
การประมาณว่าการกลายพันธุ์ทำให้เกิดโรคโดยความถี่ที่มันปรากฏในจีโนมเป็นเรื่องปกติสำหรับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเพียงเล็กน้อยที่เรียกว่าตัวแปรนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNV ) SNV ส่งผลกระทบต่อตำแหน่งเดียวในจีโนมมนุษย์นิวโคลไทด์ 3 พันล้าน ตัว ตัวอย่างเช่น สามารถเปลี่ยน thymine T หนึ่งตัวเป็น cytosine C
นักวิจัยและนักพยาธิวิทยาทางคลินิกส่วนใหญ่ใช้แคตตาล็อกของตัวแปรที่ตรวจพบจากตัวอย่างหลายพันตัวอย่าง หากไม่มี SNV ที่ระบุในเนื้องอกในแค็ตตาล็อก เราสามารถสรุปได้ว่าพบน้อยมากและอาจก่อให้เกิดมะเร็งได้ วิธีนี้ใช้ได้ผลดีสำหรับ SNV เนื่องจากการตรวจจับการกลายพันธุ์เหล่านี้มักจะแม่นยำ โดยมีการเนกาทีฟที่ผิดพลาดเล็กน้อย
อย่างไรก็ตาม กระบวนการนี้จะพังทลายลงสำหรับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในสาย DNA ที่ยาวกว่าที่เรียกว่าตัวแปรโครงสร้าง (SVs ) SV มีความซับซ้อนมากขึ้น เนื่องจากมีการเพิ่ม การถอด การผกผัน หรือการทำซ้ำของลำดับ เมื่อเทียบกับ SNV ที่ง่ายกว่ามาก SV มีอัตราข้อผิดพลาดในการตรวจจับสูงกว่า เนกาทีฟที่ผิดพลาดนั้นค่อนข้างบ่อย ส่งผลให้แค็ตตาล็อกไม่สมบูรณ์ซึ่งทำให้การเปรียบเทียบการกลายพันธุ์กับพวกมันยาก การค้นหาเนื้องอก SV ที่ไม่ได้ระบุไว้ในแค็ตตาล็อกอาจหมายความว่าหาได้ยากและเป็นผู้ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง หรืออาจพลาดเมื่อสร้างแค็ตตาล็อก
เน้นการตรวจสอบ
ฉันและเพื่อนร่วมงานแก้ปัญหาเหล่านี้โดยเปลี่ยนจากกระบวนการที่เน้นการตรวจหาเป็นกระบวนการที่เน้นการตรวจสอบ การตรวจจับทำได้ยาก – ต้องใช้การประมวลผลข้อมูลที่ซับซ้อนเพื่อระบุว่ามีหลักฐานเพียงพอที่จะสนับสนุนการมีอยู่ของการกลายพันธุ์หรือไม่ ในทางกลับกัน การตรวจสอบจำกัดการตัดสินใจเพียงว่าหลักฐานที่มีอยู่สนับสนุนการมีอยู่ของเหตุการณ์เฉพาะหรือไม่ แทนที่จะมองหาเข็มในกองเข็ม ตอนนี้เราเพียงแค่พิจารณาว่าเข็มที่เรามีนั้นเป็นเข็มที่เราต้องการหรือไม่
วิธีการของเราใช้ประโยชน์จากกลยุทธ์นี้โดยการค้นหาข้อมูลดิบจากตัวอย่าง DNA หลายพันตัวอย่างเพื่อหาหลักฐานที่สนับสนุน SV ที่เฉพาะเจาะจง นอกจากประโยชน์ด้านประสิทธิภาพของการดูเฉพาะข้อมูลที่ขนาบข้างตัวแปรเป้าหมายแล้ว หากไม่มีหลักฐานดังกล่าว เราสามารถสรุปได้อย่างมั่นใจว่าตัวแปรเป้าหมายนั้นหายากและอาจก่อให้เกิดโรคได้
ด้วยวิธีการของเรา เราได้สแกน SV ที่ระบุในการศึกษามะเร็งก่อนหน้านี้ และพบว่า SV หลายพันตัวที่ก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับมะเร็งก็ปรากฏในตัวอย่างปกติที่มีสุขภาพดีเช่นกัน นี่บ่งชี้ว่าแวเรียนต์เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะไม่เป็นพิษเป็นภัย ลำดับที่สืบทอดมามากกว่าลำดับที่ก่อให้เกิดโรค
พวกเราทุกคนเป็นโครงการวิจัยจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อให้ยามีความเหมาะสมกับความต้องการของแต่ละบุคคลมากขึ้น
ที่สำคัญที่สุด วิธีของเราดำเนินการได้เช่นเดียวกับกลยุทธ์ดั้งเดิมที่ต้องใช้ทั้งเนื้องอกและตัวอย่างที่มีสุขภาพดี โดยเป็นการเปิดประตูสู่การลดต้นทุนและเพิ่มการเข้าถึงการวิเคราะห์การกลายพันธุ์ของมะเร็งคุณภาพสูง
ทีมของฉันและฉันกำลังสำรวจขยายการค้นหาของเราเพื่อรวมกลุ่มเนื้องอกจำนวนมากจากมะเร็งประเภทต่างๆ เช่น เต้านมและปอด การพิจารณาว่าเนื้องอกมาจากอวัยวะใดมีความสำคัญต่อการพยากรณ์โรคและการรักษา เนื่องจากสามารถระบุได้ว่ามะเร็งแพร่กระจายไปหรือไม่ เนื่องจากเนื้องอกส่วนใหญ่มีลายเซ็นของการกลายพันธุ์ที่จำเพาะ การกู้คืนหลักฐานของ SV ภายในตัวอย่างเนื้องอกที่เจาะจงสามารถช่วยระบุชนิดของเนื้องอกของผู้ป่วยและนำไปสู่การรักษาที่รวดเร็วขึ้น
